Технологии аддитивного производства, применяемые в медицине и здравоохранении: обзор от Ж. ГИАННАЦИС И В. ДЕДУССИС

Центр разработки продуктов и быстрого прототипирования

Университет Пирея

80 Karaoli & Dimitriou str., 18534 Пирей, Греция

АННОТАЦИЯ

Технологии аддитивного изготовления (AM) и быстрого прототипирования (RP) в основном связаны с проблематикой в процессах разработки продукта и проектирования, а также с мелкосерийным производством. Однако из-за их относительно высокой скорости и гибкости они также использовались в различных непроизводственных задачах. Область, которая привлекает все больше внимания научного сообщества, связана с применением технологий в медицине и здравоохранении. Сопутствующие исследования сосредоточены как на разработке специально модифицированных или новых методов и систем, основанных на принципах AM, так и на применении существующих систем, помогающих службам здравоохранения. В этой статье представлены и подробно описаны репрезентативные тематические исследования и исследования в области медицинского применения AM. Тематические исследования включали такие задачи, как изготовление индивидуальных имплантатов и каркасов для реабилитации, модели для предоперационного хирургического планирования, анатомические модели для механического тестирования и исследования человеческих костей или новых медицинских методов, изготовление устройств для доставки лекарств, а также разработка новых методов автофокусировки, специально разработанных для медицинских инструментов.

Ключевые слова: аддитивное производство; Быстрое прототипирование; Быстрое производство;

Биомоделирование; Изготовление строительных лесов; Медицинские приложения

1. ВВЕДЕНИЕ

Аддитивное производство (AM) — это относительно новая концепция, появившаяся в течение последнего десятилетия для описания набора новых или разрабатываемых производственных методов, процессов и технологий, которые функционируют за счет добавления материалов, в отличие от устоявшихся традиционных методов резки, формовки или литья. Технологии быстрого прототипирования (RP) — это наиболее широко применяемые и известные методы изготовления, основанные на принципах аддитивного производства. Некоторые из основных технологий RP, используемых во всем мире — это стереолитография (SL), селективное лазерное спекание (SLS), моделирование наплавлением (FDM), 3D-печать (3DP), многоструйное моделирование (MJM) и производство ламинированных объектов (LOM). Основные приложения RP включают изготовление различных видов моделей и прототипов для оценки и презентации концепции, а также функциональное тестирование новых продуктов на ранних этапах процесса разработки продукта. Непрерывное улучшение точности систем RP и материалов, постепенно расширяет их применение в других областях промышленного сектора, таких как Быстрое Производства (RM - фактическое производство продукции небольшими партиями) и Быстрый инструментарий (RT - изготовление производственных инструментов и пресс-форм).

Что делает RP особенно привлекательным для всех вышеперечисленных задач, так это тот факт, что по сравнению с альтернативными производственными технологиями, такими как, например, обработка с ЧПУ, системы RP могут изготавливать детали практически любой геометрической сложности за относительно меньшее время, с меньшими затратами и без значительных требований в техническим навыкам специалистов. Такая геометрическая гибкость, которая в основном является следствием их аддитивного характера, является основной причиной того, что технологии RP все чаще используются или тестируются в непромышленных приложениях, таких как медицинское и архитектурное моделирование или художественное творчество. Медицинская отрасль, в частности, привлекла внимание многих исследователей и ученых с момента первого внедрения технологий RP и была темой различных исследовательских программ ЕС (например, Phidias - финансируемый ЕС сетевой проект по быстрому прототипированию в медицине). Что делает технологии RP еще более привлекательными, так это то, что они используют данные медицинской визуализации (полученные с помощью таких методов, как компьютерная томография-КТ или магнитно-резонансная томография-МРТ) почти напрямую для производства индивидуальных деталей для конкретных пациентов. Заявленные медицинские применения технологий RP можно разделить на следующие категории:

• Биомоделирование, которое включает изготовление физических моделей частей анатомии человека и биологических структур в целом для планирования или тестирования хирургии.

• Разработка и изготовление индивидуальных имплантатов для протезирования, реабилитации и пластической хирургии.

• Изготовление пористых имплантатов (каркасов) и тканевая инженерия.

• Изготовление специальных хирургических приспособлений и инструментов.

• Доставка лекарств и медицинских устройств микронного размера.

Несмотря на большую гибкость и потенциал, технологии RP еще не получили широкого распространения в медицине и здравоохранении. Это можно объяснить высокой стоимостью и временем, необходимыми для изготовления соответствующих моделей, что в настоящее время может быть оправдано только в относительно сложных медицинских случаях. Помимо времени и затрат, существует проблема точности систем RP, которой недостаточно для решения некоторых задач, в основном из-за плохих или неточных данных медицинской визуализации, а также проблемы материалов и их свойств, т.е. гибкости, прочности и биосовместимости. Тем не менее, технологии RP и AM в целом имеют большой потенциал в области применения в медицине и здравоохранении из-за их отличительных особенностей, и поэтому они являются предметом различных исследований во всем мире. Соответствующие исследования охватывают различные области, такие как экономичное применение установленных технологий, разработка новых технологий, виртуальное моделирование / представление медицинских данных и разработка биосовместимых материалов. Цель данной работы - представить и подробно обсудить наиболее репрезентативные тематические исследования, охватывающие основные области исследований применения AM в медицине в соответствии с приведенной выше классификацией.

2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ МОДЕЛЕЙ RP НА ОСНОВЕ МЕДИЦИНСКИХ ДАННЫХ

Одним из основных применений RP в медицине является изготовление моделей частей анатомии человека/пациента на основе данных, полученных с помощью различных хорошо зарекомендовавших себя методов КТ или МРТ. Процесс создания таких физических моделей, которые сегодня часто называют биомоделями, включает три этапа:

• Первым шагом является получение данных об интересующей области пациента с использованием ранее упомянутых методов (КТ, МРТ и т.д.), обеспечивающие косвенное представление анатомии пациента посредством серии (пака) 2D-изображений. .

• Затем изображения обрабатываются с помощью специального программного обеспечения, которое облегчает разделение и выделение тканей (мягких или твердых), представляющих область биомодели, и позволяет преобразовать информацию двухмерного изображения в трехмерное представление. Обычно для последнего используется стандартное представление STL.

• Наконец, биомодель изготавливается с помощью системы RP, за которой следует (при необходимости) ручная доработка.

Точность биомоделей RP зависит от различных факторов, связанных со всеми фазами процесса. Мы проанализировали возможные источники ошибок при биомоделировании SL и определили основные источники ошибок на втором этапе, а именно, при переводе 2D-данных в 3D-виртуальную модель. Это привело к разработке специальных программных инструментов, таких как Mimics от Materialise Inc. (www.materialise.com) и Biobuild (www.anatomics.com), которые упростили и повысили точность процесса преобразования 2D-3D данных. Что касается точности изготовления технологий RP, Santler пришли к выводу, что этого достаточно для клинических целей.

3. БИОМОДЕЛИ RP ДЛЯ ПЛАНИРОВАНИЯ ХИРУРГИИ

Одним из первых (и основных) приложений AM / RP в медицине и здравоохранении является производство (физических) биомоделей, которые могут использоваться в качестве вспомогательного инструмента для хирургического планирования и репетиций сложных операций. Поскольку каждый пациент уникален, хирург должен полностью понимать анатомию пациента перед операцией. Получение полного понимания анатомии пациента только путем изучения стопки изображений КТ / МРТ в этих случаях требует от хирурга большого опыта, особенно в сложных хирургических операциях. В таких случаях биомодели RP значительно облегчают диагностику и планирование лечения, а также снижают риск неправильного толкования медицинской проблемы. Наличие физической биомодели также облегчает планирование операции и дает возможность репетиции и моделирования операции путем маркировки, вырезания и повторной сборки биомодели. Кроме того, предоперационное исследование биомодели позволяет не только детально оценить операцию, без временных ограничений, присутствующих во время реальной операции, но также и предсказать возможные проблемы. Таким образом сокращается фактическое время операции и, как следствие, стоимость операции и риск инфицирования / анестезии. Биомодели также очень полезны в качестве средства коммуникации между медицинским персоналом и полезны для представления деталей операции людям, не имеющим медицинского опыта (например, пациенту или его родственникам), тем самым повышая шанс на их согласие и доверие к врачам.

В большинстве случаев РП применяется для изготовления моделей частей твердых тканей человеческого тела, то есть костей. Наиболее широко сообщаемое применение биомоделирования RP для хирургического планирования - это челюстно-краниофациальная хирургия, которая включает хирургическое лечение врожденных или приобретенных деформаций (например, резекции опухоли или травм) как в функциональных, так и в эстетических целях. Геометрия черепа довольно сложна и не может быть легко воспроизведена в физической модели с использованием таких производственных методов, как фрезерование с ЧПУ. Таким образом, RP представляет собой разумную альтернативу. Среди технологий RP, SL является наиболее часто используемым в черепно-лицевом биомоделировании. Пример модели черепа SL, изготовленной в Центре разработки продуктов и быстрого прототипирования Университета Пирея, представлен на Рисунке 1. Эта модель SL является точной копией поврежденного черепа молодой девушки, которая была травмирована в автомобильной катастрофе, и она использовалась для предоперационного планирования операции, а также в качестве вспомогательного средства для проектирования протезного имплантата, который должен восстановить анатомию поврежденного участка.


Рисунок 1.png

Рисунок 1

Muller исследовал применимость RP-моделей черепа в черепно-лицевой и нейрохирургической практике. Изготовленные биомодели для 52 пациентов, лечение которых требовало корректирующей / реконструктивной краниопластики или требовало сложных хирургических операций. Они сообщают, что модели SL помогают лучше понять анатомию, повысить интраоперационную точность, поддерживают точное изготовление имплантатов, облегчают предоперационное моделирование и улучшают обучение стажеров. Kermer предлагает в своем исследовании усиление подхода к биомоделированию RP путем изучения возможности селективно окрашенных биомоделей RP. Их результаты показали, что выборочно окрашенные модели облегчают проведение абляционной хирургии и реконструктивных процедур. Ценность хирургических биомоделей SL также была показана в случае реконструкции сложных переломов орбиты в исследовании Fan.

Биомоделирование мягких тканей тела человека с помощью РПН на практике встречается довольно редко. В основном это можно объяснить сложностью отделения интересующей области от окружающих мягких тканей из-за относительно небольших различий в оттенках серого на медицинских сканированных изображениях. D’Urso изучал возможность биомоделирования церебральных аневризм на основе данных, полученных с помощью КТ-ангиографии (КТА) и МР-ангиографии (МРА). Их результаты показывают, что модели SL достаточно точны и могут быть весьма полезны для хирургического планирования в сложных случаях или когда стандартная визуализация кажется сомнительной. В аналогичном исследовании Wurm исследовал применимость цереброваскулярных биомоделей для хирургии аневризмы с аналогичными результатами. Возможность биомоделирования RP для репликации частей мягких тканей показана в исследовании Binder. Он применил SL для создания реплик митрального клапана с хорошими результатами.

Хотя результаты вышеупомянутых исследований показывают полезность биомоделей для планирования работы и репетиций, высокая стоимость изготовления и требуемые затраты времени в большинстве случаев являются серьезным недостатком. В частности, модели SL и SLS очень дороги, и связанная с ними стоимость может быть оправдана только в достаточно сложных случаях. Для уменьшения стоимости изготовления и сокращения времени предлагается использование 3D-печати, которая намного дешевле и требует много времени.

4. ИНСТРУМЕНТЫ ДЛЯ ВВОДА В ЭКСПЛУАТАЦИЮ И ТЕСТИРОВАНИЯ

Конечно, биомодели не используются только на предоперационной стадии. Они также используются в реальной хирургии, во время которой биомодели или изображения, полученные биомоделями, могут использоваться для управления операцией, обеспечивая точность и качество результатов. D’Urso исследовал возможность использования точных биомоделей SL пациента при планировании и репетиции стереотаксической хирургии. Метод стереотаксии — это малоинвазивная форма хирургического вмешательства, при которой используются трехмерные координаты для определения местоположения конкретных целей и выполнения над ними таких операций, как удаление, имплантация или инъекция. Местоположение цели основано на данных МРТ / КТ и определяется относительно системы отсчета, которая прикреплена к телу пациента. Чтобы упростить метод и повысить его точность, D’Urso использовал биомодели SL в нейрохирургической операции. Они сообщают, что стереотаксия под контролем биомоделей предлагает значительные преимущества с точки зрения скорости, простоты, точности и универсальности, но с дополнительными затратами и временем, необходимыми для изготовления биомоделей. Ngan также предложил использовать модели RP, изготовленные из SL и 3DP, для предоперационного и интраоперационного планирования хирургического лечения атрезии легкого. Он сообщает, что хирурги сочли биомодели очень полезными для визуализации анатомии сосудов, но построение виртуальных моделей было относительно трудоемким и требовало экспертных знаний о легочной сосудистой сети.

Другое применение моделей SL представлено Starly, в котором модель SL используется в качестве среды для передачи предполагаемой геометрии черепа в хирургической системе наведения наложенных изображений. При таком подходе сначала создается трехмерная виртуальная модель черепа пациента путем интерполяции данных компьютерной томографии. Затем виртуальная модель разделяется на две симметричные части: неповрежденную половину и дефектную половину, содержащую травму. Затем дефектная часть выбрасывается и заменяется зеркальным отображением другой половины, и с помощью SL конструируется и изготавливается новая виртуальная модель черепа с требуемой симметрией. Затем SL-модель сканируется с помощью компьютерной томографии, и полученный массив изображений передается в систему хирургического руководства, обеспечивая, таким образом, эталонное изображение, которое точно направляет хирурга во время операции.

SL также использовался для изготовления хирургических шаблонов для установки дентальных имплантатов, процесса восстановления, который требует детального планирования и высокой точности. Sarment исследовал точность установки дентальных имплантатов с помощью хирургических шаблонов SL, которые, по их результатам, улучшили установку имплантата. В аналогичном исследовании Di Giacomo пришел к такому же выводу, но отметил, что методика требует улучшения, чтобы обеспечить лучшую стабильность направляющей во время операции в случаях односторонних направляющих с опорой на кости и без опоры на зубы.

Методы SLS и обратного инжиниринга (RE) были использованы для создания защитных масок для конкретных пациентов, которые могут использоваться в качестве защитных экранов во время лечения рака. Процедура изготовления, предложенная De Beer состоит из трех этапов: сначала геометрия лица для маски фиксируется с помощью 3D-фотографии, затем изготавливается пластиковая маска SLS на основе виртуальной модели маски, и, наконец, на маску наносится радиозащитная оболочка путем распыления специальный металлический сплав (см. Рис.2). Представленные результаты показывают, что предлагаемая методология позволяет производить маски быстрее и точнее по сравнению с традиционными процессами за счет более высоких затрат, которые в основном связаны с этапом изготовления SLS. Однако ожидается, что более высокая точность и лучшая подгонка масок не только уменьшат травмы, испытываемые пациентом, но также сократят производственные человеко-часы, неявно, следовательно, увеличивая экономическую эффективность метода. Выполнимость предложенной процедуры производства радиационных экранов для конкретных заказчиков подтверждена также в исследовании Zemnick, который следовал аналогичному процессу с использованием трехмерного лазерного сканирования и SL.


Рисунок 2.png

Рисунок 2

Тестирование новых методов и технологий лечения - еще одна область, в которой успешно применяется RP. Джонсон и Янг исследовали возможность использования биомоделей RP в качестве расходных деталей для испытаний в экспериментальном исследовании реакции головы человека на удар во время автомобильной аварии. Аналогичным образом были изготовлены SL-модели губчатых костей, например, вызванные остеопорозом, и испытаны механически, чтобы исследовать взаимосвязь между их геометрией и их механической прочностью, косвенно оценивая риск перелома. Кроме того, RP-модели костей таза использовались для экспериментального доказательства более высокой эффективности компьютерных процедур установки винтов по сравнению с традиционными в хирургии позвоночника.

Изучение воздействия опасных или патогенных аэрозолей на респираторную систему человека - еще одна область, в которой успешно используются модели RP. Clinkbeard применил SLS для изготовления моделей трахеобронхиальных дыхательных путей человека и провели экспериментальное исследование местоположения и количества отложений опасных аэрозолей в различных условиях. Они предлагают использовать такие модели в качестве стандарта для соответствующих исследований.

5. ИМПЛАНТАТОВ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Еще одна область, в которой применение систем RP имеет большой потенциал — это создание индивидуальных имплантатов для реконструктивной и пластической хирургии. В этой области соединение медицинских методов визуализации и RP может привести к значительной экономии времени во время операции и гораздо более высокой точности и качеству хирургической операции. Он и др. представили метод проектирования точно подогнанных индивидуальных имплантатов, в котором используются виртуальные и RP модели поврежденных или здоровых костей, чтобы сократить связанные с этим время и стоимость. Эта методология используется в тематическом исследовании, исследованном Truscott, в котором основное внимание уделялось использованию моделей SLS в процессе разработки индивидуальных титановых имплантатов локтя. Согласно их выводам, дополнительное использование виртуальных и физических моделей значительно повышает точность и снижает стоимость процесса проектирования имплантата.

Winder представляет 10 клинических случаев, в которых необходимые титановые имплантаты для реконструкции дефектов черепа были созданы с использованием моделей RP в качестве мастеров для литья. Геометрия данных была получена путем сравнения дефектной стороны головы с противоположной, чтобы сохранить симметрию в конечном результате. Применяя аналогичный метод, D’Urso использовал модели SL как реальной дефектной стороны, так и индивидуализированного имплантата (последний будет использоваться для отливки акриловых имплантатов) в операциях краниопластики. Они сообщают о сокращении времени работы и отличных результатах при «разумной» цене.

Модели SL использовались для изготовления титановых ложек для нижней челюсти, которые имплантировались пациенту в качестве замены реальной кости, которая была потеряна или удалена из-за опухоли. Модель имплантата SL служила шаблоном для изготовления силиконовой формы и последующего литья идентичной восковой модели, которая в конечном итоге была использована в качестве расходной модели для изготовления титановой детали методом литья по выплавляемым моделям. Singare, который выполнил эту работу, сообщает, что использование данных компьютерной томографии и SL обеспечивает очень точные имплантаты, которые имеют значительные функциональные и эстетически приятные результаты. В следующем исследовании Singare использовал модели SL Quickcast непосредственно в качестве расходных материалов для литья титановых имплантатов по выплавляемым моделям. Модели SL также использовались непосредственно в качестве расходных материалов для литья титанового имплантата для замены поврежденного полуколенного сустава. В том же исследовании SL также использовался для изготовления одноразовой формы для пористого заменителя кости (см. Рис. 3). Обе части были имплантированы пациенту с хорошими результатами с точки зрения функциональности и соответствия окружающей анатомии.


Рисунок 3_1.png

Рисунок 3_2.png

Рисунок 3

Стоматологические задачи в целом кажутся вполне подходящими для RP ввиду сложной геометрии, небольшого объема и требований к настройкам. Согласно Chang комплексное использование технологий абразивной компьютерной томографии (ACT), RP и CNC может значительно повысить скорость и качество процесса изготовления ортодонтических протезов. Eggbeer исследовали эффективность использования моделей RP в качестве одноразовых отливок в случае изготовления на заказ моделей каркасов съемных частичных протезов (RPD) из металлических сплавов. Эти каркасы служат средой для удержания искусственных замещающих зубов в полости рта. Согласно их методу, RP-модели каркаса, которые изготавливаются на основе данных цифрового сканирования слепка ротовой полости пациента, могут с большим успехом использоваться в качестве моделей для литья по выплавляемым моделям реального каркаса. Также сообщается, что изготовление титановых копий настоящих зубов возможно с использованием моделей RP и вакуумного литья для изготовления восковых моделей зубов для литья по выплавляемым моделям. Kruth приводит пример прямого применения RP, в частности SLS, для изготовления каркасов из металлических сплавов для зубных протезов. Селективное лазерное плавление (SLM) - еще одна технология автофокусировки, которая, согласно Bibb может быть успешно использован для прямого изготовления хром-кобальтовых РПД по индивидуальному заказу. О возможности создания биосовместимых имплантатов, изготовленных с помощью SLM. Предлагаемый способ заключается в послойной экструзии порошковых стоматологических паст и отверждении экструдированного порошкового слоя с помощью лазерного луча.

Использование моделей RP в качестве моделей для традиционных методов литья также исследовалось в случаях, касающихся имплантатов мягких тканей, таких как уши. В этих случаях геометрию незатронутого уха можно отобразить в зеркале с помощью методов обратного проектирования (RE), например, трехмерного лазерного сканирования, и воспроизвести методом RP, чтобы получить точную симметричную копию потерянного уха (см. Рис. 4). Прямое производство «мягких» биосовместимых имплантатов с использованием доступных технологий RP требует разработки новых специализированных материалов. Для решения этой проблемы Bens разработал гибкую (мет) акрилатную смолу для SL, которая может быть полезна в различных биомедицинских задачах.


Рисунок 4.png

Рисунок 4

Универсальность методов RP может позволить использовать другой путь изготовления металлических имплантатов, который представляет собой прямое изготовление керамической формы. Curodeau использует этот подход для изготовления керамической оболочки с 3DP, которая используется в качестве расходных форм для отливки желаемого имплантата. Производство форм для имплантатов с помощью RP было также исследовано Hunt, который использовал SLS для изготовления форм для изготовления моделей литья по выплавляемым моделям.

Однако, согласно их выводам, рост кости в имплантатах, изготовленных таким образом, меньше, чем в пористых имплантатах, изготовленных непосредственно с SLS.

6. ТКАНИ И ОРГАНИЗМ ПРОИЗВОДСТВО ИНЖИНИРИНГ

Благодаря аддитивному характеру процессов, включенных в технологии RP, они также идеально подходят для изготовления имплантатов с особыми геометрическими характеристиками, таких как каркасы для восстановления тканей. Каркасы — это пористые опорные структуры, которые используются в качестве сосудов для трансплантации тканевых клеток в тело пациента. Они служат платформой для быстрого и управляемого роста новой ткани в поврежденных или дефектных костях или даже органах человеческого тела. Как и в случае краниопластики и дентальных имплантатов, технологии RP использовались либо как прямой метод изготовления самих каркасов, либо (косвенно) как «инструмент изготовления» форм, необходимых для отливки каркасов.

Chen представляет случай, когда SL-форма предполагаемой геометрии каркаса использовалась для отливки искусственной кости путем инъекции кальций-фосфатного цемента (CPC), который представляет собой нетоксичный растворимый материал и морфогенный белок кости. Испытания, проведенные на животных, показали, что искусственный костный каркас ускоряет рост самой кости. Тот же подход также использовался в других исследованиях с такими же успешными результатами в отношении роста клеток на каркасе. Формы каркасов для имплантатов мягких тканей также были изготовлены с помощью технологии струйной печати с успешными результатами. В этом случае коллагеновый каркас был отлит в одноразовую форму с ОФ, которую впоследствии удалили с помощью ванны с этанолом. Возможное применение метода представлено Taylor, который исследовал конструкцию коллагенового каркаса аортальных клапанов. Chen использовал 3DP в многоэтапном сложном процессе производства нановолоконных каркасов с контролируемой архитектурой в макро-, микро- и наномасштабе. В предлагаемом процессе 3DP используется для изготовления форм каркасов из PLLA, которые могут быть использованы в инженерии костной ткани.

Для прямого изготовления биосовместимых каркасов были исследованы несколько методов RP, а также новые методы AM. В большинстве случаев используемые методы основаны на струйной печати (3DP, MJM) или методах жидкого осаждения (FDM), которые кажутся более подходящими для прямого изготовления каркасов из-за «гибкости» в выборе сырья. Зейтц и др. представили метод прямого 3DP каркасов из гидроксиапатита (ГА), биосовместимого имплантируемого керамического материала. Напечатанные керамические «сырые тела» затем отверждаются в высокотемпературной печи, чтобы обеспечить спекание порошка. В последующем исследовании Leukers выполнил гистологическую оценку 3D-печатных каркасов ГК, которая показала, что клетки хорошо пролиферируют в каркас, показывая эффективность этого метода изготовления каркасов. Каркасы из НА были также изготовлены с использованием методов FDM и Robocasting. Chim использовал FDM для создания каркасов с поли-е-капролактоном (PCL) и каркасов HA-PCL с целью изучения различных архитектур и материалов каркасов. Деллинджер и др. использовали Robocasting, метод AM, который состоит из роботизированного осаждения высококонцентрированных коллоидных суспензий слоями для формирования структуры каркаса, которая впоследствии спекается при высокой температуре. Миранда и др. также исследовали Robocasting для создания биокерамических каркасов для инженерии костной ткани. Применение технологии SLS для прямого изготовления биосовместимых керамических каркасов также широко исследовалось. Williams оценил прямое изготовление пористых каркасов PCL. Согласно его выводам, изготовленные каркасы обладали достаточной механической прочностью и обеспечивали надежную платформу для генерации новой костной ткани. Каркасы из спеченного PCL SLS с порошковой смесью полиэфирэфиркетона (PEEK) и гидроксиапатита (ГА) также были испытаны с многообещающими результатами. Конструирование тканей печени на основе каркасов PCL, изготовленных из SLS, было исследовано Huang, который предположил, что этот подход может в ближайшем будущем привести к разработке имплантируемого эквивалента ткани печени для человека.

Проблема, очевидная в большинстве исследований каркасов RP - это время, необходимое для виртуального проектирования и моделирования самих каркасов. Трехмерное моделирование каркасов - это компромиссный процесс проектирования (пористость и прочность конструкции), который требует значительного времени и усилий с использованием стандартного программного обеспечения для механического проектирования. Чтобы обойти эту проблему, Chua предложил использовать библиотеки многогранных форм для конкретных приложений, которые используются в качестве конструктивных элементов каркасов. Система-прототип, в которой используются такие первичные элементы каркаса (см. Рис. 5), была предложена Naing. Система использует специальные алгоритмы, которые создают модель каркаса САПР в соответствии с выбранными пользователем элементами каркаса и пористостью, а также на основе модели поверхности, которая обеспечивает внешнюю геометрию каркаса. По данным Lee модернизированная система micro-SL способна изготавливать высокоточные трехмерные полимерные структуры, которые могут помочь в процессе проектирования каркасов.


Рисунок 5.jpg

Рисунок 5.

Из-за физических и химических свойств материалов, используемых в моделях, изготовление каркасов с помощью RP было в основном сосредоточено на инженерии костной (твердой) ткани. Для изготовления каркасов мягких тканей новые методы, такие как 3DBioplotting, исследуются и разрабатываются. 3D-биографирование - это метод, который напоминает технологии непрерывного осаждения RP, такие как FDM, и позволяет трехмерное дозирование жидкостей и паст в жидких средах через дозатор с регулируемым давлением. Морони и др. использовали 3D-Bioplotting в процессе изготовления 3D-каркасов из полых волокон из биосовместимых полимерных смесей. Полость волокна достигается за счет избирательного растворения полимера внутренней сердцевины волокна путем обширного погружения исходного каркаса в растворитель. Вязкоупругие свойства полученных каркасов могут быть изменены для выполнения механических требований для специализированных приложений тканевой инженерии. Также сообщалось о трехмерном волоконном осаждении металлических каркасов для ортопедических применений.

Новой концепцией, основанной на основных успешных результатах исследований применения AM в тканевой инженерии, является концепция Organism Manufacturing Engineering (OME). OME определяется как наука и технологии, в которых используются принципы и методы современной производственной науки и науки о жизни посредством контролируемой прямой или косвенной трехмерной сборки клеток для производства живых организмов, замены или восстановления человеческих тканей и органов. Согласно Xiong основные принципы AM могут служить основой новых технологий OME для прямой или косвенной контролируемой сборки клеток и, таким образом, обеспечить решение постоянно растущего спроса на донорские органы. Ян и др. предложили новый процесс производства каркасов для инженерии костной ткани. Их метод (производство низкотемпературным напылением - LDM) использует принцип изготовления слоев и систему экструзионного типа для создания композитных каркасов PLLA / TCP. По сравнению с общепринятыми методами, такими как FDM,

Сообщается, что процесс LDM сохраняет биологическую активность материалов каркаса из-за ненагреваемой обработки материалов сжижением. В следующем исследовании LDM был рассмотрен как метод производства имплантируемого биоактивного заменителя печени с многообещающими результатами.

Аналогичный метод экструзии предложен Vozzi для изготовления каркасов из PLGA (PolyLactic-co-Glycolic Acid) с микропористостью. В описанном способе материал наносится с использованием микрошприца под давлением и трехосной системы с точностью позиционирования до микромасштаба. Было проведено сравнение четырех типов систем сопел, то есть пневматического микроклапана, соленоидного микроклапана, пьезоэлектрического сопла и сопел точного экструзионного напыления (PED), которые осаждают растворы альгината натрия и PCL. Предлагаемая система производства с несколькими соплами может быть использована для изготовления биоактивных тканевых каркасов, автоматической загрузки клеток и гетерогенных тканевых конструкций для новой регенеративной медицины. Также исследовалось прямое изготовление трехмерных нейронных конструкций с помощью струйной печати AM. Метод, предложенный Xu использует обычную технологию струйной печати, модифицированную для чередования слоев нервных клеток и слоев биоразлагаемого фибринового геля, которые образуют когезионный трехмерный нервный лист. Исследование показало, что депонированные нейроны сохраняют свои основные электрофизиологические функции.

7. УСТРОЙСТВА ДЛЯ ПОДАЧИ ЛЕКАРСТВ И МИКРОМАСШТАБЫ

Еще одна область, в которой технологии RP, как ожидается, окажутся очень полезными - это изготовление индивидуальных микросистем и терапевтических устройств для контролируемой высокоспецифичной и точной доставки лекарств. Такие устройства включают сложные микронные сети жидких и электронных компонентов, способных работать интегрированным образом. В своем исследовании Razzacki разделили эти устройства на три основные группы:

• биокапсулы и микрочастицы для контролируемого и / или локального высвобождения лекарств,

• микроиглы для трансдермального и внутривенного введения и

• имплантируемые микросистемы.

Представленное устройство представляет собой биохимическую лабораторию микронного масштаба, которая может быть использована для внеклеточного синтеза белка. Эта микромасштабная лаборатория состоит из биохимических чипов, изготовленных по методу Hybrid micro-SL, в котором функциональные части чипа, такие как односторонний клапан, ультрафильтрационная мембрана и фотодатчик, вставляются во время процесса формирования-отверждения слоя, что исключает последующий этап сборки микросхемы. Новый метод производства слоев, который может быть применен в разработке биосенсоров, тканевой инженерии, доставке лекарств и биоматериалах, описан Kızılel. Предлагаемый метод позволяет создавать многослойные гидрогелевые структуры на основе ПЭГ. Сообщаемые преимущества - это биосовместимость материалов и тот факт, что формирование слоя достигается в мягких условиях фотополимеризации с использованием видимых спектров света вместо ультрафиолета.

Изготовление медицинских микроустройств или микроконструкций, которые поддаются биологическому разложению и поэтому не требуют специальной операции по удалению из тела пациента, - еще одна возможность, исследуемая в связи с ФП. Методы, традиционно используемые для микромасштабного производства, такие как осаждение тонких пленок, фотолитография, травление или методы, заимствованные из компьютерной индустрии, не подходят для биоразлагаемых полимеров. В таких приложениях неинвазивные технологии изготовления добавок, такие как micro-SL, могут иметь большой потенциал как в лабораторных, так и в промышленных масштабах. Мацуда и Мизутани сообщили о разработке двух таких фотоотверждаемых биоразлагаемых жидких сополимеров, одного гидрофильного, а другого гидрофобного. Сообщенные результаты показывают, что разработанные сополимеры могут легко фотоотверждаться УФ-излучением и, следовательно, подходят для использования в микро-SL. Итога и др. представили новое устройство для фотолитографии, которое можно использовать для подготовки поверхностей с микрорельефом для биомедицинских приложений, а также других микрофлюидных поверхностей в режиме быстрого прототипирования. Устройство основано на модифицированном ЖК-проекторе и было протестировано при создании поверхностей с микрорельефом из полиакриламида (PAAm). Производство методом осаждения формы (SDM) - еще один метод RP, который потенциально может быть использован для производства в микромасштабах. Ченг и Лин представили такое применение SDM для изготовления бесклапанных микронасосов с микроканалами.

AM может предоставить альтернативные способы изготовления устройств для доставки лекарств, таких как оральные таблетки. Rowe представил применение технологии 3DP для изготовления оральных устройств, в которых два разных механизма высвобождения, эрозия и диффузия, смешаны в одном устройстве. Другими возможными применениями являются таблетки с областью быстрого растворения, которая распадается на контролируемые субъединицы и пульсирующие устройства. Процесс SLS также использовался для изготовления пористых цилиндрических дисковых матриц, которые могут быть использованы в качестве устройств для доставки лекарств Low. Он сообщил, что можно использовать SLS для производства устройств для доставки лекарств, которые имеют переменную пористость и микроструктуры. Леонг и др. исследовали возможность создания биоразлагаемых устройств для контролируемой доставки лекарств с SLS. Их эксперименты с PCL и PLLA в качестве тестируемых материалов показали, что диски с различной пористостью могут быть получены путем контролируемого изменения параметров изготовления SLS.

8. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

В этой статье представлены применения технологий AM / RP в медицине и актуальные проблемы исследований в области быстрого медицинского прототипирования. Обзор международной специализированной литературы показал, что индивидуальные биомодели, изготовленные с использованием технологий РП, весьма полезны для планирования и репетиции сложных хирургических операций. Согласно результатам большинства исследований, биомодели RP помогают хирургам в диагностике, планировании, прогнозировании проблем и коммуникации, тем самым снижая риск инфицирования во время операции и улучшая результаты операции.

Среди технологий RP, применяемых в медицине, SL, похоже, привлекла внимание большинства исследователей. SL не только относительно более точен, но и количество установленных SL-систем по всему миру очень велико. Также смолы SL обеспечивают Это преимущество ясности и прозрачности биомодели, которое может быть весьма полезно при репетиции операции. Однако они не являются биосовместимыми и требуют особого обращения; факт, который затрудняет внедрение систем SL в больничной среде. Как точность, так и низкая шероховатость поверхности биомоделей SL делают их идеальными в качестве моделей для изготовления металлических или акриловых имплантатов на заказ с помощью методов литья по выплавляемым моделям или вакуумного литья.

Для изготовления биомоделей для целей планирования и оценки хирургии менее «дорогие» или трудоемкие технологии RP, такие как многоцветный 3DP и FDM, кажутся наиболее подходящим выбором. Еще одним преимуществом этих двух технологий является то, что они удобны для офиса и могут обрабатывать биосовместимые материалы с небольшими изменениями. Дальнейшее сокращение времени изготовления может быть достигнуто за счет более высокой автоматизации процесса обработки данных медицинской визуализации, который требуется для построения виртуальной модели. Фаза построения виртуальной модели считается основным источником наблюдаемых неточностей, в основном из-за низкого уровня детализации и информации, которую можно получить с помощью обычных медицинских систем визуализации (диагностики).

Технология SLS имеет наибольший потенциал среди коммерческих RP

технологии или прямое изготовление имплантатов. В основном это связано с тем, что SLS может с достаточной точностью изготавливать имплантаты из различных материалов, включая металлы, керамику и термопласты. В этом контексте основной задачей исследования является разработка и тестирование материалов, которые являются биосовместимыми, чтобы их можно было безопасно использовать для прямого изготовления имплантатов.

Изготовление строительных лесов на заказ - еще одна область применения, в которой RP может быть весьма полезной. Были определены два подхода:

• Прямые методы - они используют коммерческую систему RP или новый метод AM для изготовления самих каркасов (например, SLS из биосовместимой керамики) и

• Косвенные методы - они используют RP для изготовления инструмента (шаблона или формы), который будет использоваться для производства реальных строительных лесов.

Из-за неблагоприятных свойств материалов прямое аддитивное изготовление каркасов в основном направлено на каркасы из твердых тканей (инженерия костной ткани). Что касается изготовления каркасов из мягких тканей, то в настоящее время разрабатываются новые методы производства, основанные на принципах AM. В этих новых методах используются в основном принципы струйной печати или осаждения для создания слоев из биосовместимых или биоразлагаемых материалов. Аспект, который следует учитывать при изготовлении каркаса с помощью технологий RP на основе порошка - это удаление захваченного материала внутри каркаса (проблема захваченного объема). Кроме того, минимальный размер зерна устанавливает предел пористости, достижимой с помощью этих методов. Однако разработка более мелкозернистых порошковых материалов может значительно уменьшить эти недостатки. Очевидно, что полное использование преимуществ технологий AM напрямую связано с наличием специальных программных систем для проектирования (Bio-CAD), которые позволяют проектировать и манипулировать относительно сложной геометрией строительных лесов. Строительные леса также представляют проблему с точки зрения виртуального представления, которым нелегко манипулировать с помощью имеющихся в настоящее время промышленных CAD-систем.

Ожидается, что микро- и нано-производственные варианты технологий AM сделают возможным изготовление контролируемых единиц доставки лекарств или имплантатов на микронном или субмикронном уровне. Для нестандартных имплантатов такого мелкого размера требуется дальнейшее совершенствование сопутствующих технологий, таких как микро-КТ. Изготовление искусственных заменителей органов - очень интересная область исследований, где первые результаты показывают, что AM экструдированного типа может быть успешно применен. Соответствующие технологии, находящиеся в стадии разработки, в основном сосредоточены на методах осаждения, которые позволяют контролировать «сборку» живых клеток и вспомогательного материала для создания заменителя органа.

В заключение, обзор литературы, проведенный в этой работе, показал, что, хотя технологии RP демонстрируют большой потенциал в области медицинских приложений, они еще не получили широкого распространения в стандартной медицинской практике из-за высокой стоимости и времени изготовления. RP, хотя и более быстрый, и гибкий, чем другие методы производства (например, обработка с ЧПУ), не является достаточно быстрым и экономически эффективным, чтобы обслуживать чрезвычайные ситуации. В зависимости от размера и сложности биомодели время изготовления РП варьируется от нескольких часов до двух дней, что может быть неприемлемо долгим для экстренных случаев (в зависимости, конечно, от конкретного случая). Таким образом, требования по времени и стоимости ограничивают использование RP довольно сложными случаями, когда ожидается значительная экономия затрат и повышение качества. Действительно, это относится к биомоделям хирургического планирования. Кроме того, затраты на RP и временные «затраты» кажутся оправданными для приложений по изготовлению имплантатов на заказ, например для ортопедической хирургии просто потому что в таких случаях использование обычных методов производства подразумевает значительно большее время и стоимость изготовления. Кроме того, индивидуальная настройка имплантата обеспечивает точную подгонку, сокращает время работы и повышает качество. Плохо подогнанные имплантаты вызывают дискомфорт и должны заменяться довольно часто, что означает, что стоимость исправления или компенсации последствий неэффективной операции может быть намного выше, чем стоимость самой операции [24]. Таким образом, с учетом этих компенсирующих затрат первоначальные инвестиционные затраты в RP могут быть вполне оправданными. Что касается тканевой инженерии, производства искусственных органов и устройств для доставки лекарств, первые экспериментальные результаты показывают, что существует большой потенциал. Однако для разработки надежных производственных систем и материалов, которые можно было бы использовать для массового производства каркасов или даже заменителей органов, по-прежнему требуются большие исследовательские усилия.


Рисунок 6.jpg

Литература

1.         Wohlers T. (2004) Wohlers Report 2004: Rapid Prototyping, Tooling and Manufacturing State of the Industry Report. Wohlers Ass., Oak Ridge-Colorado, USA.

2.         Giannatsis J., Dedoussis V., D. Karalekas (2002) Architectural Scale modeling using Stereolithography.

Rap Proto J, 8(3):200-207.

3.         H. W. Wai (2001) RP in art and conceptual design. Rap Proto J, 7(4):217-219.

4.         Winder J., Bibb R. (2005) Medical Rapid Prototyping Technologies: State of the Art and Current

Limitations for Application in Oral and Maxillofacial Surgery. J Oral Maxillofac Surg, 63(7):1006-1015.

5.         Gibson I. (2005) Rapid prototyping: from product development to medicine and beyond, Virt Phys Proto, 1(1):31-42.

6.         Galantucci L.M., Percoco G., Angelelli G., Lopez C., Introna F., Liuzzi C., De Donno A. (2006) Reverse engineering techniques applied to a human skull, for CAD 3D reconstruction and physical replication by rapid prototyping. J Med Eng Technol, 30(2):102-11.

7.         Petzold R., Zeilhofer H.-F., Kalender, W.A. (1999) Rapid prototyping technology in medicine - basics and applications. Comp Med Imag Graph, 23:277-284.

8.         Choi J.-Y., Choi J.-H., Kim N.-K., Kim Y., Lee J.-K., Kim M.-K., Lee J.-H., Kim M.-J. (2002), Analysis of errors in medical rapid prototyping models. Int J Oral Maxillofac Surg, 31:23–32.

9.         Santler G., Karcher H., Gaggl A. and Kern R. (1998) Stereolithography versus milled three-dimensional models: comparison of production method, indication, and accuracy. Comp Aid Surg, 3:248-256.

10.       Webb P.A. (2000) A review of rapid prototyping (RP) techniques in the medical and biomedical sector. J Med Engin Technol, 24(4):149-153.

11.       Sanghera B., Naique S., Papaharilaou Y., Amis A. (2001) Preliminary study of rapid prototype medical models. Rap Proto J, 7(5):275-284.

12.       Lohfeld S., Barron V., McHugh P.E. (2005) Biomodels of Bone: A Review. Ann Biomed Engin, 33(10):1295–1311.

13.       Bill J.S., Reuther J.F., Dittmann W., Kubler N., Meier J.L., Pistner H., Wittenberg G. (1995) Stereolithography in oral and maxillofacial operation planning. Int J Oral Maxillofac Surg, 24:98-103.

14.       D’Urso P.S., Atkinson R.L., Lanigan M.W., Earwaker W.J., Bruce I.J., Holmes A., Banker T.M., Effeney D.J., Thompson, R.G. (1998) Stereolithographic (SL) biomodelling in craniofacial surgery. Br J Plas Surg, 51:522-530.

15.       Sailer H.F., Haers P.E., Zollikofer C.P., Warnke T., Carls F.R., Stucki P. (1998) The value of stereolithographic models for preoperative diagnosis of craniofacial deformities and planning of surgical corrections. Int J Oral Maxillofac Surg, 27(5):327-333.

16.       Kermer, C., Lindner, A., Friede, I., Wagner A., Millesi, W. (1998) Preoperative stereolithographic model planning for primary reconstruction in craniomaxillofacial trauma surgery. J Craniomaxill Surg, 26:136-139.

17.       Kermer C., Rasse M., Lagogiannis G., Undt G., Wagner A., Millesi, W. (1998) Colour Stereolithography for planning complex maxillofacial tumor surgery. J Craniomaxill Surg, 26:360-362.

18.       D'Urso P.S., Anderson R.L., Weidmann M.J., Redmond M.J., Hall B.I., Earwaker W.J., Thompson R.G., Effeney D.J. (1999) Biomodelling of skull base tumours. J Clin Neurosci, 6(1):31-35.

19.       Muller A., Krishnan K.G., Uhl E., Mast G. (2003) The application of rapid prototyping techniques in cranial reconstruction and preoperative planning in neurosurgery J Craniofac Surg, 14(6):899-914.

20.       Fan X., Zhou H., Lin M., Fu Y., Li J. (2007) Late Reconstruction of the Complex Orbital Fractures With Computer-Aided Design and Computer-Aided Manufacturing Technique. J Craniofac Surg, 18(3):665673.

21.       D'Urso P.S., Thompson R.G., Atkinson R.L., Weidmann M.J., Redmond M.J., Hall B.I., Jeavons S.J., Benson M.D., Earwaker W.J. (1999) Cerebrovascular biomodelling: a technical note. Surg Neurol, 52(5):490-500.

22.       Wurm G., Tomancok B., Pogady P., Holl K., Trenkler J. (2004) Cerebrovascular stereolithographic biomodeling for aneurysm surgery. Technical note, J Neurosurg., 100(1):139-145.

23.       Binder T.M., Moertl D., Mundigler G., Rehak G., Franke M., Delle-Karth G., Mohl W., Baumgartner H.

and G. Maurer (2000) Stereolithographic biomodeling to create tangible hard copies of cardiac structures from echocardiographic data In vitro and in vivo validation. J Amer Col Cardiol, 35(1):230-237.

24.       Wagner J.D., Baack B., Brown G.A., Kelly J. (2004) Rapid 3-dimensional prototyping for surgical repair of maxillofacial fractures: a technical note. J Oral Maxillofac Surg, 62(7):898-901.

25.       D'Urso P.S., Hall B.I., Atkinson R.L., Weidmann M.J., Redmond M.J. (1999) Biomodel-guided stereotaxy. Neurosurg, 44(5):1084-1093.

26.       D'Urso P.S., Williamson O.D., Thompson R.G. (2005) Biomodeling as an aid to spinal instrumentation.

Spine, 30(24):2841-2845.

27.       Ngan E.M., Rebeyka I.M., Ross D.B., Hirji M., Wolfaardt J.F., Seelaus R., Grosvenor A., Noga M.L.

(2006) The rapid prototyping of anatomic models in pulmonary atresia. J Thorac Cardiovasc Surg, 132(2):264-269.

28.       Starly B., Piatt J.H., Sun W., Faerber E. (2005) Virtual and medical prototype assisted craniofacial reconstructive surgery. In Virtual Prototyping and Rapid Manufacturing - Advanced research in virtual and Rapid Prototyping, Taylor & Francis, London, pp 103-107.

29.       Sarment D.P., Sukovic P., Clinthorne N. (2003) Accuracy of implant placement with a

stereolithographic surgical guide. Int J Oral Maxillofac Impl, 18(4):571-577.

30.       Di Giacomo G.A., Cury P.R., de Araujo N.S., Sendyk W.R., Sendyk C.L. (2005) Clinical application of stereolithographic surgical guides for implant placement: preliminary results. J Periodontol, 76(4):503507.

31.       De Beer D., Truscott M., Booysen G. Barnard L., van der Walt J. (2005) Rapid manufacturing of patient-specific shielding masks using RP in parallel with metal spraying. Rap Proto J, 11(5):298-303.

32.       Zemnick C., Woodhouse S.A., Gewanter R.M., Raphael M., Piro J.D. (2007) Rapid prototyping technique for creating a radiation shield. J Prosth Dent, 97(4):236-241

33.       Johnson E.A.C., Young P.G. (2005) On the use of a patient-specific rapid-prototyped model to simulate the response of the human head to impact and comparison with analytical and finite element models. J Biomech, 38(1):39-45.

34.       Bibb R., Sisias G. (2002) Bone structure models using stereolithography: a technical note. Rap Proto J, 8(1):25–29.

35.       Peters P., Langlotz F., Nolte L.-P. (2002) Computer assisted screw insertion into real 3D rapid prototyping pelvis models. Clin Biomech, 17(5):376–382.

36.       Clinkenbeard R.E., Johnson D.L., Parthasarathy R., Altan M.C., Tan K.H., Park S.M., Crawford R.H. (2002) Replication of human tracheobronchial hollow airway models using a selective laser sintering rapid prototyping technique. AIHA J, 63(2):141-50.

37.       Zhang W., Zhang S., Huang X., Wang, C. (2005) 3D treatment planning and simulating for craniofacial skeleton. Int J Adv Manuf Technol, 26: 1043–1047.

38.       He Y., Ye M., Wang C. (2006) A method in the design and fabrication of exact-fit customized implant based on sectional medical images and rapid prototyping technology. Int J Adv Manuf Technol , 28: 504–508.

39.       Truscott M. , De Beer D., Vicatos G., Hosking K., Barnard L., Booysen G., Campbell I.R. (2007) Using RP to promote collaborative design of customised medical implants. Rap Proto J, 13(2):107-114.

40.       Winder J., Cooke R.S., Gray J., Fannin, T. and T. Fegan, (1999) Medical rapid prototyping and 3D CT in the manufacture of custom made cranial titanium plates. J Med Engin Technol, 23(1):26-28.

41.       D'Urso P.S., Earwaker W.J., Barker T.M., Redmond M.J., Thompson R.G., Effeney D.J., Tomlinson

F.H. (2000) Custom cranioplasty using stereolithography and acrylic. Br J Plast Surg, 53(3):200-204.

42.       Singare S., Dichen L., Bingheng L., Yanpu L., Zhenyu G., Yaxiong L. (2004) Design and fabrication of custom mandible titanium tray based on rapid prototyping. Med Engin Phys, 26(8):671-676.

43.       Singare S. , Yaxiong L. , Dichen L., Bingheng L., Sanhu H., Gang L. (2006) Fabrication of customised maxillo-facial prosthesis using computer-aided design and rapid prototyping techniques. Rap Proto J 12(4):206 – 213.

44.       He J., Li D., Lu B. (2006) Custom fabrication of a composite hemi-knee joint based on rapid prototyping. Rap Proto J, 12(4):198–205.

45.       Liu Q., Leu M.C., Schmitt S.M. (2006) Rapid prototyping in dentistry: technology and application. Int J Adv Manuf Technol, 29: 317–335.

46.       Chang C. C., Lee M. Y., Wang S. H. (2006) Digital denture manufacturing-An integrated technologies of abrasive computer tomography, CNC machining and rapid prototyping. Int J Adv Manuf Technol, 31: 41–49.

47.       Eggbeer D., Bibb R., Williams R. (2005) The computer-aided design and rapid prototyping fabrication of removable partial denture frameworks. Proc Inst Mech Eng, 219(3):195-202.

48.       Wu M., Tinschert J., Augthun M., Wagner I., Schadlich-Stubenrauch J., Sahm P.R., Spiekermann H. (2001) Application of laser measuring, numerical simulation and rapid prototyping to titanium dental castings. Dent Mater, 17(2):102-108.

49.       Kruth J.-P., Vandenbroucke B., Van Vaerenbergh J., Naert I. (2005) Digital manufacturing of biocompatible metal frameworks for complex dental prostheses by means of SLS/SLM. In Virtual Prototyping and Rapid Manufacturing - Advanced research in virtual and Rapid Prototyping, Taylor & Francis, London, pp 139-146.

50.       Bibb R., Eggbeer D., Williams R. (2006) Rapid manufacture of removable partial denture frameworks. Rap Proto J, 12(2): 95-99.

51.       Vandenbroucke B., Kruth J.-P. (2007) Selective laser melting of biocompatible metals for rapid manufacturing of medical parts. Rap Proto J, 13(4):196-203.

52.       Hollander D.A., Von Walter M., Wirtz T., Sellei R., Schmidt-Rohlfing B., Paar O., Erli H.-J. (2006) Structural, mechanical and in vitro characterization of individually structured Ti–6Al–4V produced by direct laser forming. Biomater, 27(7):955-963.

53.       Li X., Wang J., Shaw L.L. (2005) Laser densification of extruded dental porcelain bodies in multimaterial laser densification process. Rap Proto J, 11(1):52–58.

54.       Ciocca L., Scotti R. (2004) CAD-CAM generated ear cast by means of a laser scanner and rapid prototyping machine. J Prosthet Dent, 92(6):591-595.

55.       Al Mardini M., Ercoli C., Graser G.N. (2005) A technique to produce a mirror-image wax pattern of an ear using rapid prototyping technology. J Prosthet Dent, 94(2):195-198.

56.       Bens A., Seitz H., Bermes G., Emons M., Pansky A., Roitzheim B., Tobiasch E., Tille C. (2007) Nontoxic flexible photopolymers for medical stereolithography technology. Rap Proto J, 13(1):38-47.

57.       Curodeau A., Sachs E., Caldarise S. (2000) Design and fabrication of cast orthopedic implants with freeform surface textures from 3-D printed ceramic shell. J Biomed Mater Res, 53:525–535.

58.       Hunt J.A., Callaghan J.T., Sutcliffe C.J., Morgan R.H., Halford B., Black R.A. (2005) The design and production of Co–Cr alloy implants with controlled surface topography by CAD–CAM method and their effects on osseointegration. Biomater, 26(29):5890-5897.

59.       Hutmacher D.W., Sittinger M., Risbud M.V. (2004) Scaffold-based tissue engineering: rationale for computer-aided design and solid free-form fabrication systems. Trends Biotech, 22(7):354-362.

60.       Kim B.S., Mooney D.J. (1998) Development of biocompatible synthetic extracellular matrices for tissue engineering. Tren Biotech, 16(5):224-230.

61.       Chen Z., Li D., Lu B., Tang Y., Sun M., Wang Z. (2004) Fabrication of artificial bioactive bone using rapid prototyping. Rap Proto J, 10(5):327–333.

62.       Woesz A., Rumpler M., Stampfl J., Varga F., Fratzl-Zelman N., Roschger P., Klaushofer K., Fratzl P. (2005) Towards bone replacement materials from calcium phosphates via rapid prototyping and ceramic gelcasting. Mat Sci Engin:C, 25(2):181-186.

63.       Xu S., Li D., Lu B., Tang Y., Wang C., Wang Z. (2007) Fabrication of a calcium phosphate scaffold with a three dimensional channel network and its application to perfusion culture of stem cells. Rap Proto J, 13(2):99-106.

64.       Sachlos E., Reis N., Ainsley C., Derby B., Czernuszka J.T. (2003) Novel collagen scaffolds with predefined internal morphology made by solid freeform fabrication. Biomater, 24(8):1487–97.

65.       Yeong W.-Y., Chua C.-K., Leong K.-F. (2006) Indirect fabrication of collagen scaffold based on inkjet printing technique. Rap Proto J, 12(4):229–237.

66.       Taylor P.M., Sachlos E., Dreger S.A., Chester A.H., Czernuszka J.T., Yacoub M.H. (2006) Interaction of human valve interstitial cells with collagen matrices manufactured using rapid prototyping. Biomater, 27:2733–2737.

67.       Chen V.J., Smith L.A., Ma P.X. (2006) Bone regeneration on computer-designed nano-fibrous scaffolds. Biomaterials, 27:3973–3979.

68.       Seitz H., Rieder W., Irsen S., Leukers B., Tille C. (2005) Three-dimensional printing of porous ceramic scaffolds for bone tissue engineering. J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 74(2):782-788.

69.       Leukers B., Gulkan H., Irsen S.H., Milz S., Tille C., Schieker M., Seitz H. (2005) Hydroxyapatite scaffolds for bone tissue engineering made by 3D printing. J Mater Sci Mater Med, 16(12):1121-1124.

70.       Chim H., Hutmacher D.W., Chou A.M., Oliveira A.L., Reis R.L., Lim T.C., Schantz J.-T. (2006) A comparative analysis of scaffold material modifications for load-bearing applications in bone tissue engineering. Int J Oral Maxillofac Surg, 35:928-934.

71.       Dellinger J.G., Eurell J.A.C., Jamison R.D (2006) Bone response to 3D periodic hydroxyapatite scaffolds with and without tailored microporosity to deliver bone morphogenetic protein. J Biomed Mater Res, 76A: 366–376.

72.       Miranda P., Saiz E., Gryn K., Tomsia A.P. (2006) Sintering and robocasting of β-tricalcium phosphate scaffolds for orthopaedic applications. Acta Biomat, 2:457–466.

73.       Williams J.M., Adewunmi A., Schek R.M., Flanagan C.L., Krebsbach P.H., Feinberg S.E., Hollister S.J. Das S. (2005) Bone tissue engineering using polycaprolactone scaffolds fabricated via selective laser sintering. Biomater, 26(23):4817-4827.

74.       Tan K.H., Chua C.K., Leong K.F., Cheah C.M., Cheang P., Abu Bakar M.S., Chua S.W. (2003) Scaffold development using selective laser sintering of polyetheretherketone–hydroxyapatite biocomposite blends. Biomater, 24(18):3115-3123.

75.       Huang H., Oizumi S., Kojima N., Niino T., Sakai Y. (2007) Avidin–biotin binding-based cell seeding and perfusion culture of liver-derived cells in a porous scaffold with a three-dimensional interconnected flow-channel network. Biomater, 28:3815–3823.

76.       Chua C.K., Leong K.F., Cheah C.M., Chua S.W. (2003) Development of a Tissue Engineering Scaffold

Structure Library for Rapid Prototyping. Part 1: Investigation and Classification. Int J Adv Manuf

Technol, 21:291–301

77.       Naing M.W., Chua C.K., Leong K.F., Wang Y. (2005) Fabrication of customised scaffolds using computer-aided design and rapid prototyping techniques. Rap Proto J, 11(4):249–259.

78.       Lee S.-J., Kang H.-W., Kang T.-Y., Kim B., Lim G., Rhie J.-W., Cho D.-W. (2007) Development of a scaffold fabrication system using an axiomatic approach. J Micromech Microeng, 17:147–153.

79.       Landers R., Pfister A., Hubner U., John H., Schmelzeisen R., Mulhaupt R. (2002), Fabrication of soft tissue engineering scaffolds by means of rapid prototyping techniques. J Mater Sci, 37(15):3107-3116.

80.       Moroni L., Schotel R., Sohier J., De Wijn J.R., Van Blitterswijk C.A. (2006) Polymer hollow fiber threedimensional matrices with controllable cavity and shell thickness. Biomater, 27(35):5918-5926.

81.       Moroni L., De Wijn J.R., Van Blitterswijk C.A. (2006) 3D fiber-deposited scaffolds for tissue engineering: Influence of pores geometry and architecture on dynamic mechanical properties. Biomater, 27(7):974-985.

82.       Li J.P., De Wijn J.R., Van Blitterswijk C.A., De Groot K. (2006) Porous Ti6Al4V scaffold directly fabricating by rapid prototyping: Preparation and in vitro experiment. Biomater, 27(8):1223-1235.

83.       Xiong Z., Yan Y., Zhang R., Wang X. (2005) Organism manufacturing engineering based on rapid prototyping principles. Rap Proto J, 11(3):160–166.

84.       Yan Y., Wu R., Zhang R., Xiong Z., Lin F. (2003) Biomaterial forming research using RP technology. Rap Proto J, 9(3):142–149.

85.       Yan Y., Wang X., Pan Y., Liu H., Cheng J., Xiong Z., Lin F., Wu R., Zhang R., Lu Q. (2005) Fabrication of viable tissue-engineered constructs with 3D cell-assembly technique. Biomater, 26:5864– 5871.

86.       Vozzi G., Flaim C., Ahluwalia A., Bhatia S. (2003) Fabrication of PLGA scaffolds using soft lithography and microsyringe deposition. Biomater, 24:2533–2540.

87.       Khalil S., Nam J., Sun W. (2005) Multi-nozzle deposition for construction of 3D biopolymer tissue scaffolds. Rap Proto J, 11(1):9–17.

88.       Xu T., Gregory C.A., Molnar P., Cui X., Jalota S., Bhaduri S.B., Boland T. (2006) Viability and electrophysiology of neural cell structures generated by the inkjet printing method. Biomater, 27:3580– 3588.

89.       Razzacki S.Z., Thwar P.K., Yanga M., Ugaz V.M., Burns M.A. (2004) Integrated microsystems for controlled drug delivery. Adv Drug Del Rev, 56:185– 198.

90.       Ikuta K., Takahashi A., Maruo S. (2001) In-chip cell-free protein synthesis from DNA by using biochemical IC chips. Proc 14th IEEE Int Conf MEMS 2001, pp 455-458.

91.       Kızılel S., Sawardecker E., Teymour F., Pérez-Luna V.H. (2006) Sequential formation of covalently bonded hydrogel multilayers through surface initiated photopolymerization. Biomater, 27(8):1209-1215.

92.       Lu Y., Chen S.C. (2004) Micro and nano-fabrication of biodegradable polymers for drug delivery. Adv Drug Del Rev, 56(11):1621-1633.

93.       Matsuda T., Mizutani M. (2002) Liquid acrylate-endcapped biodegradable poly(ε-caprolactone-cotrimethylene carbonate) II. Computer-aided stereolithographic microarchitectural surface photoconstructs. J Biomed Mat Res, 62(3):395-403.

94.       Itoga K., Kobayashi J., Yamato M., Kikuchi A., Okano T. (2006) Maskless liquid-crystal-display projection photolithography for improved design flexibility of cellular micropatterns Biomater, 27(15):3005-3009.

95.       Cheng Y.-L. and Lin J.-H. (2007) Manufacture of three-dimensional valveless micropump. J Mater Proc Tech, 192-193:229-236.

96.       Rowe C.W., Katstra W.E., Palazzolo R.D., Giritlioglu B., Teung P., Cima M.J. (2000), Multimechanism oral dosage forms fabricated by three dimensional printing. J Contr Rel, 66:11–17.

97.       Low K.H., Leong K.F., Chua C.K., Du Z.H., Cheah C.M. (2001) Characterization of SLS parts for drug delivery devices. Rap Proto J, 7(5):262-268.

98.       Leong K.F., Chua C.K., Gui W.S., Verani (2006) Building Porous Biopolymeric Microstructures for Controlled Drug Delivery Devices Using Selective Laser Sintering. Int J Adv Manuf Tech, 31: 483–489.